Фармакологическая характеристика дексмедетомидина и его применение при послеоперационном делирии у пациентов пожилого возраста.

Послеоперационный делирий – это бред, возникающий у пациентов после хирургических вмешательств. Его основными характеристиками являются нарушения уровня сознания и когнитивные нарушения с большими колебаниями состояния и относительно коротким течением заболевания. Дексмедетомидин (DEX) — это новый тип седативного снотворного препарата, который оказывает ингибирующее действие на симпатическую нервную систему, седативный эффект, умеренную анальгезию, снижает дозу анестетика и уменьшает послеоперационный бред.

В последние годы дексмедетомидин все чаще применяется для профилактики и лечения послеоперационного делирия (ПОД) у пожилых пациентов. В данной статье обобщены и обобщены фармакологические характеристики дексмедетомидина и связанных с ним применений при послеоперационном делирии у пациентов пожилого возраста. Делирий является частым осложнением после серьезного хирургического вмешательства. По данным литературы, частота послеоперационного делирия у пациентов пожилого возраста старше 65 лет достигает 54,4%, что значительно превышает частоту тяжелых послеоперационных осложнений, таких как инфаркт миокарда и дыхательная недостаточность.

Возникновение послеоперационного делирия может иметь ряд неблагоприятных последствий для пациентов, включая длительное пребывание в отделении интенсивной терапии, увеличение затрат на госпитализацию, увеличение частоты периоперационных осложнений и долгосрочное снижение когнитивных функций. Дексмедетомидин является высокоселективным препаратом-агонистом α2-рецепторов, способным действовать на центральную и периферическую нервную систему соответственно, оказывая хороший противотревожный, седативный, снотворный, умеренный анальгезирующий и другие эффекты. Они широко используются в клинической практике в качестве седативных адъювантов при интубации трахеи у хирургических больных, поддержании анестезии и искусственной вентиляции легких у больных в отделениях интенсивной терапии.

В многочисленной литературе подтверждено, что дексмедетомидин обладает противовоспалительным и нейропротекторным действием, что позволяет эффективно облегчить ишемически-реперфузионное повреждение головного мозга и снизить частоту послеоперационного делирия. Недавнее исследование показало, что в плацебо-контролируемом исследовании дексмедетомидина и физиологического раствора использование дексмедетомидина может снизить частоту послеоперационного делирия у пожилых пациентов, перенесших несердечные операции, на 50% по сравнению с контрольной группой. В данной статье обобщен ряд актуальной информации о фармакологических характеристиках дексмедетомидина гидрохлорида и его применении при послеоперационном делирии у пациентов пожилого возраста с целью предоставления более полных рекомендаций в клинической работе.

1. Послеоперационный делирий.

Послеоперационный делирий — это дисфункция головного мозга, вызванная различными факторами, в том числе пожилым возрастом, предоперационными когнитивными нарушениями, сопутствующими заболеваниями и травматическим стрессом, которые могут увеличить частоту послеоперационного делирия. Послеоперационный делирий преимущественно проявляется нарушением уровня сознания, дефицитом внимания и когнитивными нарушениями. Его клинические проявления имеют две отличительные характеристики: острое начало и нестабильное течение заболевания. Острое начало означает внезапное появление симптомов в течение нескольких часов или дней.

К колебаниям состояния относятся симптомы, которые часто появляются, исчезают, ухудшаются или облегчаются в течение 24 часов, со значительными колебаниями и промежуточным периодом бодрствования. Частота послеоперационного делирия у пожилых пациентов высока, однако клинические исследования показали, что 40% послеоперационных делириев можно предотвратить. Для пациентов, уже перенесших послеоперационный делирий, следует придерживаться принципа раннего выявления и лечения, прилагая максимум усилий для снижения тяжести делирия и сокращения продолжительности возникновения делирия. В настоящее время нет четкого единого мнения о патогенезе делирия. Широко изученные и признанные теории включают теорию воспалительной реакции, теорию реакции на стресс, теорию циркадных ритмов и холинергическую теорию.

2. Фармакологическая характеристика дексмедетомидина.

Дексмедетомидин, химическое название 4-[(1S)-1-(2,3-диметилфенил)этил]-1H-имидазол, представляет собой правосторонний энантиомер медетомидина и широко используется в клинической практике как агонист α2-адренергических рецепторов. обладают противотревожным, седативным, снотворным и обезболивающим действием.

2.1. Влияние на центральную нервную систему. Седативное и снотворное действие дексмедетомидина проявляется в его действии на α2-рецепторы голубого пятна ствола мозга, вызывающие физиологические реакции сна. Анальгетический эффект дексмедетомидина достигается за счет воздействия на голубое пятно, спинной мозг и периферические органы α Реализуется через 2 рецептора.

Исследование хирургии опухолей головного мозга показало, что седативный и анальгетический эффекты дексмедетомидина могут снижать скорость метаболизма головного мозга и мозговой кровоток у пациентов с опухолями головного мозга, снижать внутричерепное давление, облегчать раннюю экстубацию после операции, а также уменьшать использование анестетиков и опиоидных препаратов. . Помимо обычного седативного, снотворного, противотревожного и анальгетического действия дексмедетомидин оказывает также определенное нейропротекторное действие на головной мозг (механизм нейропротекторного действия дексмедетомидина будет подробно рассмотрен ниже).

2.2 Влияние на дыхательную систему: Дексмедетомидин оказывает слабое действие на дыхательную систему, оказывая при этом седативное и снотворное действие. Этот седативный и снотворный эффект аналогичен физиологическому сну, а изменения вентиляции также аналогичны обычному сну, поэтому угнетение дыхания меньше. В эксперименте по сравнению концентрации ремифентанила и дексмедетомидина в крови in vivo концентрация дексмедетомидина в крови достигала 2,4 мкг/л, респираторно-ингибирующего действия дексмедетомидина не наблюдалось. Однако дексмедетомидин может вызвать обструкцию дыхательных путей, ослабляя напряжение глоточных мышц, и при клиническом лечении по-прежнему необходимо тщательное наблюдение, чтобы избежать нежелательных явлений.

2.3 Влияние на сердечно-сосудистую систему. Влияние дексмедетомидина на сердечно-сосудистую систему проявляется главным образом в замедлении частоты сердечных сокращений и снижении системного сосудистого сопротивления, что приводит к снижению сердечного выброса и артериальной гипотензии. Влияние дексмедетомидина на артериальное давление может проявляться как двунаправленный эффект: низкие концентрации дексмедетомидина снижают артериальное давление, а высокие концентрации дексмедетомидина повышают артериальную гипертензию.

Наиболее частыми побочными реакциями при применении дексмедетомидина являются возникновение сердечно-сосудистых нежелательных явлений, в основном гипотонии и брадикардии. Основная причина заключается в том, что дексмедетомидин стимулирует α2-рецепторы сердца, угнетает симпатическую нервную систему, что приводит к рефлекторной брадикардии и возникновению артериальной гипотензии. При нежелательных явлениях, таких как гипотензия и брадикардия, вызванных дексмедетомидином, методы лечения в основном включают замедление или прекращение инфузии препарата, ускорение восполнения жидкости, поднятие нижних конечностей и применение вазопрессорных препаратов (таких как атропин и глюкурония бромид). Кроме того, исследования показали, что дексмедетомидин также оказывает определенное защитное действие на ишемизированный миокард после окклюзии коронарного кровотока.

3. Применение и недостатки традиционных препаратов при послеоперационном делирии у пациентов пожилого возраста.

3.1 Антипсихотические препараты. Предыдущие исследования показали, что низкие дозы галоперидола могут снизить частоту послеоперационного делирия у пожилых пациентов в отделениях интенсивной терапии. С развитием диагностических технологий и многоцентровых крупномасштабных исследований в последние годы результаты исследований показали, что галоперидол не может снизить частоту делирия у пожилых пациентов в критическом состоянии, а также не может улучшить краткосрочную выживаемость пожилых пациентов. которые уже пережили послеоперационный делирий. Галоперидол имеет побочные реакции со стороны ЦНС и сердечно-сосудистой системы во время применения, такие как реакции экстравертебральной системы, удлинение интервала QT, аритмия, артериальная гипотензия и др. Поэтому в клинической практике не рекомендуется использовать этот тип препарата в качестве рутинного лечения. для предотвращения делирия.

3.2 Ингибиторы холинэстеразы. Хотя многочисленные исследования показали корреляцию между холинергической недостаточностью и делирием, многочисленные исследования показали, что ингибиторы холинэстеразы не влияют на предотвращение послеоперационного делирия у пожилых пациентов. В настоящее время не рекомендуется использование ингибиторов холинэстеразы в клинической практике для профилактики и лечения послеоперационного делирия у пациентов пожилого возраста.

3.3 Бензодиазепиновые препараты. Этот препарат можно использовать при делирии, вызванном отменой алкоголя или отменой бензодиазепиновых препаратов. Для обычных пациентов с делирием или пациентов с делирием высокого риска, у которых нет синдрома отмены алкоголя или бензодиазепиновых препаратов, применение этого препарата может увеличить риск развития делирия. Поэтому не рекомендуется использовать этот тип лекарств для рутинного лечения делирия.

4. Применение и преимущества дексмедетомидина при послеоперационном делирии у больных пожилого возраста.

4.1. Нейропротекция головного мозга. Дексмедетомидин как новый тип седативного и снотворного препарата все чаще используется в клинической практике. Хоффман и др. впервые в экспериментах на животных обнаружил, что дексмедетомидин оказывает нейропротекторное действие на мозг, которое может быть обратным α 2-адренергическим антагонистом атемизолом. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование Su et al. обнаружили, что профилактическое применение низких доз дексмедетомидина (0-1 в час) мкг/кг может эффективно снизить частоту делирия у пожилых пациентов отделения интенсивной терапии через 7 дней после операции.

Карраско и др. обнаружили, что по сравнению с галоперидолом дексмедетомидин может сократить время пребывания и снизить частоту делирия у пациентов без искусственной вентиляции легких в отделениях интенсивной терапии. В настоящее время проведено множество исследований защитного механизма дексмедетомидина на нервы головного мозга. В большом количестве литературы подтверждено, что дексмедетомидин оказывает главным образом нейропротекторное действие на головной мозг за счет ингибирования симпатической нервной активности, снижения концентрации катехоламинов, ингибирования высвобождения глутамата и регуляции апоптоза клеток.

4.1.1 Угнетение активности симпатической нервной системы: снижение концентрации катехоламинов: Дексмедетомидин может как угнетать активность симпатической нервной системы, так и непосредственно воздействовать на тела клеток и дендриты моноаминовых нейронов головного мозга α 2 -рецепторы уменьшают высвобождение катехоламинов из норадреналина. нервные окончания. Дексмедетомидин может снижать высвобождение воспалительных факторов и цитокинов у крыс с шоком, вызванным эндотоксином, путем ингибирования симпатической нервной системы и снижения стрессовых реакций в организме. Дексмедетомидин способен облегчать сосудистый спазм, вызванный субарахноидальным кровоизлиянием у кроликов, за счет ингибирования высвобождения катехоламинов в тканях головного мозга, а также оказывает защитное действие при черепно-мозговых травмах.

4.1.2 Сбалансированная концентрация ионов кальция: Подавление высвобождения глутамата: Ишемия и гипоксия могут вызвать высвобождение возбуждающих аминокислот (таких как глутамат) в головном мозге. Высокие концентрации глутамата могут вызывать чрезмерное возбуждение рецепторов N-метил-D-аспартата в нейронах, что приводит к притоку ионов кальция и активации кальций-зависимых протеаз, вызывая повреждение цитоскелета и повреждение свободными радикалами. Дексмедетомидин может активировать пресинаптическую мембрану α 2-AR, ингибировать потенциалзависимые кальциевые каналы N-типа и напрямую ингибировать приток ионов кальция; В то же время он также может открывать внешние калиевые каналы, деполяризовать пресинаптическую мембрану, косвенно ингибировать приток ионов кальция и, таким образом, ингибировать высвобождение глутамата.

4.1.3 Регуляция апоптоза клеток. Апоптоз клеток — это активная запрограммированная смерть многоклеточных организмов, контролируемая множеством генов, в основном с участием каспазы-1, каспазы-3 и т. д. Отдельный эксперимент показал, что дексмедетомидин может ингибировать экспрессию каспазы-3, предотвращают его влияние на долгосрочную нейрокогнитивную функцию и облегчают ишемически-реперфузионное повреждение легких крыс.

4.2 Снижение дозы анестетика. Дексметомидин часто используется в качестве вспомогательного средства к анестетику в клинической практике и оказывает синергический эффект с ингаляционными анестетиками, пропофолом, мидазоламом и опиоидами. При совместном применении он может снизить дозировку других анестетиков. По данным литературы, ингаляционные анестетики, такие как севофлюран и изофлюран, могут повышать проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), тем самым способствуя возникновению и прогрессированию послеоперационного делирия.

Дексмедетомидин активирует α 2 рецепторы центральной нервной системы, может улучшить дисфункцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГН), ослабить стрессовую реакцию и облегчить повреждение сенсорной и двигательной систем после анестезии севофлураном.

4.3. Поддержание гемодинамической стабильности. Пациентам пожилого возраста, особенно с сопутствующими заболеваниями, такими как гипертоническая болезнь и ишемическая болезнь сердца, следует уделять внимание поддержанию гемодинамической стабильности во время операции, чтобы избежать резких колебаний артериального давления. При краниотомии сильная болевая стимуляция может активировать симпатическую нервную систему, вызывая значительное повышение артериального и внутричерепного давления. Исследования Сандерса и соавторов показали, что введение дексмедетомидина пациентам под общим наркозом, перенесшим внутричерепную резекцию опухоли, может уменьшить тяжелые гемодинамические колебания во время краниотомии, рассечения черепа и других процедур, а также снизить дозировку антигипертензивных препаратов.

5. Рекомендуемый способ и дозировка дексмедетомидина при послеоперационном делирии у больных пожилого возраста.

Было показано, что как интраоперационная адъювантная седация, так и послеоперационная седация в отделении интенсивной терапии дексмедетомидином снижают частоту послеоперационного делирия у пожилых пациентов и сокращают продолжительность послеоперационного делирия. Европейский Союз одобрил дексмедетомидин для седативного действия у взрослых пациентов. Наиболее распространенной побочной реакцией на инфузию дексмедетомидина является возникновение сердечно-сосудистых событий, в основном гипотонии и брадикардии. При клиническом применении следует обращать пристальное внимание на возникновение у пациентов артериальной гипотензии и брадикардии. Хотя такие ситуации в клинической практике встречаются редко, их все равно следует воспринимать серьезно и предотвращать, чтобы не вызвать остановку сердца. У пожилых людей часто наблюдается снижение функции почек. При применении дексмедетомидина, который в основном выводится через почки, следует учитывать медленную инъекцию в дозе 0,5 мкг/кг, длительность инфузии более 10 минут или для профилактики не использовать нагрузку.